Nello Santi se narodil 22. září 1931 v severoitalské Adrii a studoval kompozici v Padově na Liceo musicale. Již ve svých dvaceti letech debutoval jako dirigent ve Verdiho opeře Rigoletto v padovském Teatro Verdi.
V dirigování navázal Santi na interpretační tradici Wilhelma Furtwänglera a Artura Toscaniniho. Mezi lety 1958 až 1969 byl hudebním ředitelem opery v Curychu. Roku 1962 debutoval v newyorské Metropolitní opeře s Verdiho Maškarním plesem a téhož roku v Covent Garden s operou La Trviata. S oběma scénami pak úzce spolupracoval víceméně dalších 50 let. Deset let působil jako šéfdirigent Symfonického orchestru Švýcarského rozhlasu.
Během svého života vystoupil snad ve většině významných světových operních domů a koncertních síní, například ve Vídni, Londýně, Paříži, New Yorku, Buenos Aires, Mnichově, Hamburku, Oslo, Benátkách, Miláně, Římě, Veroně, Montecarlu nebo Tokiu. V jeho bohaté diskografii lze najít tituly od belcanta k verismu s operními hvězdami, jako Montserrat Caballé, Plácido Domingo, Sherrill Milnes, Juan Diego Flórez či Leo Nucci.
Mezi jeho poslední představení patřily inscenace Verdiho oper v milánské La Scale La Traviata s Annou Netrebko roku 2017, Aida téhož roku a Nabucco v roce 2018.
Santiho repertoár čítal přes 60 operních titulů skladatelů, jako jsou Mozart, Rossini, Donizetti, Bellini, Verdi, Puccini, Mascagni, Leoncavallo, Boito, Giordano, Cilea, Wolf-Ferrari, Zandonai, Bizet, Massenet, Berlioz a mnoho dalších. Jeho symfonický repertoár sahal od klasicismu po 20. století a zahrnoval díla Mozarta, Beethovena, Brahmse, J. Strausse, R. Strausse, Wagnera, Čajkovského, Prokofjeva, Rimského-Korsakova, Dvořáka, Stravinského, Borodina, Berlioze, Debussyho, Saint-Saënse, Ravela, Respighiho a jiných.
Nello Santi získal řadu ocenění, mezi nimi Medaili Hanse Georga Nägeli, cenu Nadace pro západní etiku a kulturu nebo Řád zásluh o Italskou republiku.
Andreas Homoki, současný ředitel Curyšské opery sdělil médiím: „Maestro Santi byl spojen s operním domem [v Curychu] více než 60 let, tak jako žádný jiný umělec v historii domu. Jeho nastudování velkých italských oper jsou po celá desetiletí legendární a patří zároveň k uměleckým vrcholům curyšské produkce. S Nellem Santim ztrácí curyšská opera jednoho z největších mistrů ve svém oboru. Jeho četní přátelé a umělečtí kolegové truchlí s rodinou za tohoto vynikajícího a charismatického člověka i umělce.“
